Resumen GPC

Enfermedad de Fabry

Definición y Clasificación

Definición: Trastorno metabólico hereditario por mutación en gen de alfa-galactosidasa A (AGLA). Produce depósito de globotriaosilceramida (Gb3) afectando endotelio, riñón, corazón y SNC.

Clasificaciones Clínicas:

Escala Mainz (MSSI): Suma $4$ dominios. Leve ($0-20$), Moderada ($21-40$) y Severa ($41-76$).

Cardiaca: Clasificación NYHA (I a IV).

Renal: Grados TFG (KDIGO).

Epidemiología y Etiología

Epidemiología:

Prevalencia global: $1:40,000$ a $1:400,000$.

Incidencia en varones: $1:3,100$.

Expectativa de vida: Subió de $41$ a $60$ años gracias a la terapia de sustitución renal.

Etiología Genética:

Enfermedad hereditaria con patrón ligado al cromosoma X recesivo. Mutaciones ubicadas en locus Xq22.1.

Fisiopatología

Inactivación de enzima AGLA $\rightarrow$ Acumulación intracelular de Gb3 $\rightarrow$ Falla celular y daño microvascular progresivo.

Diferencia por Sexo:

Hombres (hemicigotos): Actividad enzimática $< 1\%$. Presentan fenotipo clásico severo.

Mujeres (heterocigotas): Por lyonización, la enzima puede ser normal en sangre a pesar de sufrir afección sistémica severa.

Clínica y Signos

Iniciales (Infancia/Adolescencia):

Acroparestesias: Dolor neuropático quemante (por fiebre/ejercicio).

Hipohidrosis o anhidrosis.

Hallazgos Específicos:

Dermatológicos: Angioqueratomas (zona en "traje de baño").

Oftalmológicos: Córnea verticillata (patognomónica, en remolino), cataratas subcapsulares.

Tardíos (Adultos):

Cardiomiopatía HVI, EVC prematuro, hipoacusia y progresión a falla renal terminal.

Abordaje Diagnóstico

Laboratorios y Clínica:

Clínico: Cuestionario BPI (dolor) y árbol genealógico familiar completo.

Estudios por Sexo:

Hombres: Medición de enzima AGLA en leucocitos. Valores $< 1\%$ apoyan fuertemente el dx.

Mujeres: El estándar de oro es el análisis molecular (secuenciación) del gen GLA.

Nefrológico: Búsqueda de microalbuminuria ($30$ a $300~mg/24~h$), el marcador más temprano de daño.

Imagen y Gabinete:

ECG: PR corto sin preexcitación, aumento amplitud QRS y bradicardia.

Ecocardio: Septum interventricular $> 12~mm$. Fundamental para dx de infiltración.

RM SNC: Manifestaciones isquémicas silentes y leucoaraiosis.

Biopsia Renal: Identifica inclusiones citoplasmáticas y los característicos cuerpos lamelares o de cebra.

Complicaciones

Complicaciones Graves:

Insuficiencia Renal Crónica (Principal causa de muerte).

Muerte súbita cardíaca (por fibrosis intramiocárdica).

Secuelas neurológicas (demencia vascular, EVC hemorrágico).

Referencia Especialista:

Estadios renales G3B, G4 y G5 (TFG $\le 44$) o hiperfiltración. Todo evento isquémico cardíaco o neurológico temprano.

Tratamiento y Manejo

Tratamiento Médico Base:

Nefroprotección:

1ra línea: Monoterapia con IECA o ARA-II si hay albuminuria $> 300~mg/24~h$. Contraindicada terapia dual.

Neurología:

Carbamazepina (1ra línea para dolor). AAS o anticoagulantes para prevención de ictus.

Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE):

Uso de agalsidasa alfa o beta.

Indicaciones: Varones asintomáticos $> 16$ años, inicio con microalbuminuria, reducción de TFG $< 90$, HVI, isquemia recurrente o dolor refractario tras 6 meses.

Contraindica: Fibrosis cardiaca extensa ($\ge 2$ segmentos VI), falla renal terminal sin plan de trasplante, esperanza de vida $< 1$ año o deterioro cognitivo grave.

Seguimiento y Pronóstico

Nefrológico:

Control de Cr y microalbuminuria: Cada 6 meses (Estadios 1-2), 3 meses (Estadio 3), y mensual (Etapas 4-5).

Cardiológico:

Anual con ECG y Ecocardiograma si hay hipertrofia basal. Asintomáticos tamizaje cada 24 meses.

Neuro/Audio:

RM cerebral anual si la basal fue anormal. Audiometrías anual o semestral según el daño.

Pronóstico:

Varones no diagnosticados = fallo orgánico a los $40$ años. Progresión renal crítica de $-6.9~mL/min/1.73~m^2$ anual si proteinuria $> 1~g/24~h$.

Perlas GPC (Recomendaciones Textuales)

"En todo paciente con sospecha debe realizarse historia clínica incluyendo el árbol genealógico, el cual debe ser realizado por especialistas para otorgar consejo genético."

"El estudio molecular del gen es obligatorio en mujeres, ya que la actividad enzimática puede ser completamente normal."

"No se recomienda iniciar TRE en enfermedad cardíaca avanzada con fibrosis extensa ($\ge 2$ segmentos del VI fibróticas) cuando es la única indicación del tratamiento."